神农回到中原后，仍不忘记研究他的医药事业。
他曾多次冒险出游，足迹踏遍了两河（长江、黄河）流域的名山大川。
这是种艰苦而又危险的工作，不要说高山峡谷中悬崖峭壁毒蛇猛兽之险，单是那些巨毒的植物就随时有可能夺走人的生命。据说他在品尝草药过程中曾多次中过毒。西汉学者刘安在《淮南子》一书中说：“神农尝百草之滋味，一日而遇七十毒”，这也许有些夸张。而晋朝的干宝在其《搜神记》中说：“神农以赭鞭鞭百草，尽知其平毒寒温之性”，又未免埋没了神农所付出的艰辛与危险。
神农不辞辛苦用自己的能力和智慧为人类造福，很快赢得了各部落族人的敬重。
这时，炎帝魁隗氏政权发生内乱，红蛇部祝融氏与青蛇部共工氏为争帝位而打起了内战，使许多无辜的族民惨死于战乱之中。
人类的贪欲和凶残也激怒了天帝。关中连年大旱，饥民遍地，一些地方竟出现了人吃人的悲剧。
天灾人祸是执政者走向灭亡的信号，神农乘机率领两河流域（长江、黄河）的数百个部落联合起来，向炎帝魁隗氏政权宣战。
共工二十五年（乙未，前4766），神农征服了炎帝魁隗氏政权，迫使炎帝共工让出帝位。
于是，四方万国共尊神农为帝。
神农回师中原，建都于承留（今河南开封市开封县东南陈留镇），以火德王天下，国号“炎帝”，族号神农氏。以丙申年（前4765）为神农元年。
神农五年（庚子，前4761），炎帝神农氏迁都于宛丘（今河南周口市淮阳县城北）。
宛丘是早年太昊伏羲氏所建都城，如今已经废弃荒芜。神农认为这里是风水宝地，便命人在此重建了都城。
神农称帝后以仁德治天下，四海宁静，万民安乐。史书上说：“当此之时，法宽刑缓，囹圄空虚，而天下一俗，莫怀奸心”（《淮南子。主术篇》）。因为没有人犯罪，连牢狱都空了；天下的习俗统一，没有人再怀奸诈之心。
刘安所说过于绝对化，当时也并非天下所有人都听从于炎帝神农氏政权。如失去帝位的魁隗氏族就始终不愿听命。还有北方的夙沙氏首领，非但不肯臣服，还公开反对神农氏称帝，并扬言要率部落攻打炎帝神农氏。他的大臣箕文劝谏他，他不但不听，还把他杀了。然而分裂是不得人心的，夙沙氏大多数子民都拥护神农氏，他们联合起来驱逐了反叛的首领，重新归顺了神农氏。
神农不仅是农业和医药业之祖，也是音乐业和商业的创造者。
“神农作琴。神农氏琴三尺六寸六分，上有五弦，曰宫、商、角、徵、羽。”（《世本。作篇》）
“神农乃命邢天作《扶黎》之乐，制《丰年》之咏。”（《路史，后纪三》）
以上记载清楚地说明，神农不仅精通音乐，而且创作的乐曲与农业有着密切关系，从作品题目上我们似乎看到了当时农民们扶犁播种的美好情景，以及获得丰收后的欢乐场面，这是多么富有诗情画意啊！
神农“教人日中为市，交易而退，各得其所。”（《史记。补三皇本纪》）
这是史书上最早有关在城内设立集市的记载。神农命人在城中设立集市，让人们把自家用不完的商品拿到集市上交换别的商品，以物易物，互通有无，这便是中国原始商业的开端。
神农还采纳了中原伏羲氏对婚姻制度进行改革的做法，规定本部落男子可以迎娶异部落女子，本部落女子也可以嫁给异部落的男子。家庭以男人为主体，男主外，女主内，男女地位平等。这一男婚女嫁的新制度打破了数千年走婚的格局，男人的地位逐渐提高，女人的地位逐渐下降，社会制度开始由母系氏族制向父系氏族制转化。
神农倡节俭，不奢华，所居宫室是极为普通的草房。他和普通百姓一样，平生只娶了听谈一位妻子。他称帝后依然和从前一样，继续深入研究医药，治病救人。
神农三十三年（戊辰，前4733）夏天，他再次前往秦岭登天台山采药，因误食了含有剧毒的草药火焰子（俗称断肠草），救治无效，不幸身亡。因天气炎热，遗体无法返回帝都，随行人员只好将他的遗体就地安葬了。
神农三十岁即帝位，在位执政虚记三十四年，（王大有《三皇五帝时代》），卒于神农三十三年（戊辰，前4733），终年六十三岁。
神农死后，遗体葬在秦岭莲花台（今陕西宝鸡市常羊山），帝号神农，尊号炎帝。
神农在位年表
前4765（丙申）元年
前4764（丁酉）二年
前4763（戊戌）三年
前4762（己亥）四年
前4761（庚子）五年
前4760（辛丑）六年
前4759（壬寅）七年
前4758（癸卯）八年
前4757（甲辰）九年
前4756（乙巳）十年
前4755（丙午）十一年
前4754（丁未）十二年
前4753（戊申）十三年
前4752（己酉）十四年
前4751（庚戌）十五年
前4750（辛亥）十六年
前4749（壬子）十七年
前4748（癸丑）十八年
前4747（甲寅）十九年
前4746（乙卯）二十年
前4745（丙辰）二十一年
前4744（丁巳）二十二年
前4743（戊午）二十三年
前4742（己未）二十四年
前4741（庚申）二十五年
前4740（辛酉）二十六年
前4739（壬戌）二十七年
前4738（癸亥）二十八年
前4737（甲子）二十九年
前4736（乙丑）三十年
前4735（丙寅）三十一年
前4734（丁卯）三十二年
前4733（戊辰）三十三年
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